Zum Nutzen und den möglichen Risiken eines sehr niedrigen LDL-Cholesterinspiegels [202]

LDL-Cholesterin wird umgangssprachlich als das böse Cholesterin bezeichnet. Als Faustformel galt bislang: Je weniger LDL‑Cholesterin im Blut, desto besser, fitter und herzgesünder. Zu hohes LDL-Cholesterin fördert Entzündungsprozesse in den Arterien und ist daher ein Marker für das Arteriosklerose-Risiko. Die Verengung und Verhärtung der Herzkranzgefäße durch Arteriosklerose kann schließlich zur koronaren Herzkrankheit (KHK) führen, welche sich u.a. durch Angina pectoris (Brustschmerz) äußert oder zum plötzlichen Herztod führen kann.

Inzwischen ist es mit Hilfe von Evolocumab (spezifischer LDL-Cholesterin-Senker) gelungen, den vormals erhöhten LDL-Cholesterinspiegel von Erwachsenen auf einen Rekordwert von 30 mg/dL abzusenken (1). Bei Hochrisikopatienten liegt der bisherige Zielwert bei Statin-behandelten Patienten bei ≤ 100 mg/dL. Ein hohes Risiko für KHK besteht zum Beispiel, wenn das errechnete 10-Jahres-Risiko für einen Herzinfarkt bei über 20 % liegt (s. auch PROCAM) (2). Hochrisikopatienten profitierten von einer Behandlung mit Evolocumab, indem sich ihr Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko innerhalb von zwei Jahren um rund ein Fünftel verringerte (1).

Dennoch stellt sich die Frage, ob eine sehr geringe LDL-Konzentration im Blut auf lange Sicht auch gesundheitliche Risiken nach sich ziehen könnte. Cholesterin ist ein wesentlicher Bestandteil aller Zellmembranen und entscheidend für die Aufrechterhaltung der normalen Zellenfunktionen, so beispielsweise auch im Hirn. Eine internationale Arbeitsgruppe hat die eventuellen Risiken einer extremen Absenkung des LDL-Cholesterinspiegels in Verbindung mit Typ‑2-Diabetes, Alzheimer/Demenzen, Depressionen, Sepsis, Knochenbrüchen und anderen Erkrankungen bewertet und in einem Zwischenbericht zusammengefasst (3).


Wissenschaftliche Details

Evolocumab ist ein Antikörper, der den LDL-Cholesterinspiegel senken kann, indem es sich an das Enzym PCSK9 bindet. Durch die Hemmung des PCSK9 erhöht sich die Anzahl von LDL-Rezeptoren der Zellmembran der Leberzellen, wodurch mehr LDL-Cholesterin aus dem Blut abgefangen und in der Leber abgebaut werden kann. Dieser Mechanismus ergänzt die Wirkkraft der üblich eingesetzten Statine. Statine bewirken die Hemmung eines Enzyms, welches entscheidend an der Bildung von körpereigenem Cholesterin beteiligt ist (4).

Im Rahmen der „Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER)-Studie“ ist es beispiellos gelungen, den LDL-Cholesterinwert im Blut von herz- und gefäßerkrankten Patienten (mit Statinen und Evolocumab) von 92 mg / dL auf 30 mg / dL abzusenken. Dieser sehr niedrige LDL-Cholesterinspiegel blieb über den Zeitraum von zwei Jahren nach der Behandlung relativ konstant und verringerte das kardiovaskuläre Risiko um durchschnittlich 15 %. Die Vorteile der Behandlung mit Evolocumab wurden mit der Zeit immer präsenter. Sie äußerten sich in einer deutlichen Senkung des Risikos für kardiovaskuläre Erkrankungen und für Krankenhausbehandlungen.

27.564 Hochrisikopatienten aus 49 Ländern, darunter auch Deutschland, hatten sich in der FOURIER-Studie zu einer Kombinationstherapie von Statinen mit Evolocumab entschlossen. Das gute Studienergebnis gilt als erster Nachweis, dass PCSK9-Inhibitoren über die Senkung des LDL-Cholesterins und in Kombination mit Statinen die Gesundheit der (Herz-) Gefäße maßgeblich verbessern können. Mit dem Erfolg der FOURIER-Studie stellt sich dringlicher denn je die Frage, inwieweit die Konzentration des LDL-Cholesterins im Blut verringert werden kann, ohne gesundheitliche Langzeitschäden auszulösen, die den Nutzen für die Herz- und Gefäßgesundheit überlagern.

Eine internationale Arbeitsgruppe hat im Rahmen eines Symposiums zu den Risiken und Nutzen von extrem geringen LDL-Cholesterin-Werten diese Problematik diskutiert. Darüber hinaus fasste der Review-Artikel „Kann das LDL-Cholesterin zu niedrig sein? Mögliche Risiken von extrem niedrigen Werten“ zusammen, welche Rolle dem Cholesterin im Hirn, Herz und den Gefäßen von der Forschung an sich zugeschrieben wird (3). Informationen aus Studien der menschlichen Zell- und Organphysiologie, aus der Charakterisierung seltener genetischer Erkrankungen des Fettstoffwechsels und Erfahrungen aus klinischen Studien sind in die Bewertung einbezogen worden.

Das internationale Expertenteam hebt im Resümee seiner Analyse insbesondere die Robustheit der zellulären Steuerung des LDL-Cholesterin-Stoffwechsels hervor: Auch bei extrem niedrigen LDL-Werten bleiben etwa die kritischen Kapazitäten für die Steroidhormon- und Gallensäureproduktion erhalten und die Anwesenheit einer Cholesterin-Blut-Hirn-Schranke schützt die Zellen im Zentralnervensystem. Verbindungen, die manchmal zwischen niedrigen LDL-Konzentrationen und Erkrankungen wie Krebs, Depressionen, Infektionskrankheiten und anderen berichtet worden sind, können als Nebeneffekte anderer Wirkmechanismen erklärt werden. Arzneimittelbezogene Nebenwirkungen einschließlich einer erhöhten Neigung zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes müssen für jeden neuen Wirkstoff neu überprüft werden. Die FOURIER-Studie leistet einen entscheidenden Beitrag in diese Richtung.


Zum Weiterlesen:

  1. M.S. Sabatine et al. (2017): Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. In: The New England Journal of Medicine, Vol. 376, S. 1713-1722. Online abrufbar unter http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664
  2. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease (2003): Pocket guide to prevention of coronary heart disease. International Atherosclerosis Society. Online abrufbar unter http://www.sisalombardia.it/pdfs/pocket_guide_engl.pdf
  3. A.G. Olsson et al. (2017): Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremely low levels. In: Journal of Internal Medicine, Vol. 281, S. 534-553. Online abrufbar unter http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12614/epdf
  4. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease und International Atherosclerosis Society (2009): Handbuch Prävention der koronaren Herzkrankheit. Thomson Reuters.

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