Vorhofflimmern ist eine der häufigsten Herzrhythmusstörungen weltweit. Patienten mit Vorhofflimmern weisen ein fünffach erhöhtes Risiko für Schlaganfälle auf. Jeder dritte bis vierte Schlaganfall ist mit Vorhofflimmern assoziiert. Zur Prophylaxe werden orale Vitamin K-Antagonisten (OAK) z.B. Marcumar®, Sintrom® eingesetzt. Sie sind allerdings nicht unproblematisch wegen der schlechten Steuerbarkeit der Therapie und der Notwendigkeit eines engmaschigen Monitorings, um den „International Normalized Ratio“ (INR)-Wert im therapeutischen Zielbereich (empfohlen: 2,0 bis 3,0) zu halten. Dies führt dazu, dass nur circa 55 % der behandelten Patienten auch die notwendige Antikoagulation erhalten bzw. viele Patienten mit Vorhofflimmern unbehandelt bleiben. Anstelle der Vitamin K-Antagonisten kommen unter anderem Faktor IIa- und Faktor Xa-Inhibitoren als Alternative in Frage.

Die Ergebnisse der „Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation“ (ROCKET AF)-Studie wurden kürzlich (im New England Journal of Medicine) veröffentlicht^{1, 2} und in einem Editorial³ gewürdigt. Dabei wurde bei  Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfall-Risiko Rivaroxaban 1 x tgl. 20 mg beziehungsweise  15 mg für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegenüber der OAK (dosisangepasstes Warfarin) verglichen (n=7131 beziehungsweise 7133). Ein erhöhtes Risiko wurde angenommen bei

1. Zustand nach Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie, oder
2. beim Vorliegen von mindestens 2 der folgenden Risikofaktoren:      Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≤ 35%,      Hypertension, Alter ≥ 75 Jahre und Diabetes mellitus, wobei laut      Protokoll der Anteil der Patienten mit genau 2 Risikofaktoren auf 10% in      jeder Region begrenzt sein sollte.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt bestand aus Schlaganfall und systemischer Embolie. Sekundäre Endpunkte umfassten den primären Endpunkt plus

• Kardiovaskulärer Tod,
• Herzinfarkt oder Kardiovaskulärer Tod,
• Einzelkomponenten der zusammengesetzten Endpunkte.

Der Haupt-Sicherheitsendpunkt umfasste schwere und minderschwere klinisch relevante Blutungen.

Die primäre Hypothese lautete: Rivaroxaban ist nicht schlechter als Warfarin zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie („non-inferiority“). Die Analyse sollte in der „per-protocol  as-treated population” erfolgen, welche alle Patienten einschließt, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen, keine schwere Protokollverletzung hatten und auf Endpunkte nachverfolgt wurden, solange sie eine Studienmedikation erhielten oder 2 Tage nach Absetzen der Medikation.

Wenn das erste Studienziel erreicht werden sollte, war eine Testung auf Überlegenheit in der „safety as-treated population” vorgesehen. Diese Gruppe schließt alle Patienten ein, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen und auf Endpunkte nachverfolgt wurden, solange sie eine Studienmedikation erhielten oder 2 Tage nach Absetzen der Medikation. Dabei spielte Protokollverletzung keine Rolle.

Zusätzlich wurde festgelegt,  „non-inferiority” und Überlegenheit in der „intention-to-treat population” zu testen, welche alle Patienten umfasst, die randomisiert wurden. Dabei wird die Nachverfolgung auch nach Absetzen der Studienmedikation bis zum Ende der Studie fortgesetzt.

Die Rekrutierung der Patienten erfolgte in 1178 Zentren in 45 Ländern in der Zeit vom 18.12.2006 bis 17.6.2009. Die Studie wurde am 28.5.2010 beendet. Der Median des Alters betrug 73 Jahre, ein Viertel der Patienten war 78 Jahre oder älter, der Frauenanteil betrug 39,7%. Die Teilnehmer litten zu 90,5% unter Hypertonus, zu 62,5% unter Herzinsuffizienz und zu 40,0% unter Diabetes. Der Anteil der Patienten mit Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie betrug 54,8%. In der Rivaroxaban Gruppe brachen 23,7% und in der Warfarin Gruppe 22,2% der Teilnehmer die Therapie vorzeitig und dauerhaft ab. Der Median für die Dauer der Medikamenteneinnahme betrug 590 Tage, für die Nachbeobachtungszeit 707 Tage.

In der „per-protocol as-treated population” (Primäranalyse) erlitten 188 Patienten (1,7% pro Jahr) aus der Rivaroxaban Gruppe und 241 Patienten aus der Warfarin Gruppe (2,2% pro Jahr) einen primären Endpunkt (Hazard Ratio der Rivaroxaban Gruppe, 0,79; 95% Confidence Intervall [CI], 0,66 – 0,96; P<0,001 für “noninferiority”).  In der “intention-to-treat” Analyse trat der primäre Endpunkt bei 269 Patienten der Rivaroxaban Gruppe (2,1% pro Jahr) und bei 306 Patienten der Warfarin Gruppe (2,4% pro Jahr) auf (Hazard Ratio 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 für “noninferiority”; P = 0,12 für Überlegenheit). Eine signifikante Überlegenheit konnte allerdings in der „safety as-treated population” Analyse (Hazard Ratio 0,79, CI 0,65–0,95,  P= 0,02) gezeigt werden.

Schwere und minderschwere klinisch relevante Blutungen wurden bei 1475 Patienten der Rivaroxaban Gruppe (14,9% pro Jahr) und bei 1449 Patienten der Warfarin Gruppe (14,5% pro Jahrr) (Hazard Ratio 1,03; 95% CI, 0,96 – 1,11; P = 0,44) beobachtet, mit signifikant niedrigeren Raten von intrakraniellen (0,5% vs. 0,7%, P = 0,02) und tödlichen Blutungen (0,2% vs. 0,5%, P = 0,003) in der Rivaroxaban Gruppe.