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Studie liefert neue Erkenntnisse über Genmutationen für erhöhtes Brustkrebsrisiko [370]

Frauen können hinsichtlich ihres genetischen Brustkrebsrisikos gezielter beraten und betreut werden, wenn bekannt ist, welche Gene an der Entstehung von Brustkrebs beteiligt sind. In einer großen Studie wurden Daten von 113.000 Frauen aus 25 Ländern, darunter auch Deutschland, untersucht, um aus über 30 Genen, von denen bekannt ist oder vermutet wird, das Risiko für die Entstehung von Brustkrebs zu erhöhen, diejenigen genauer zu identifizieren, deren Mutationen tatsächlich mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht werden können. Die Forscherinnen und Forscher konnten den Einfluss der bisher bekannten Risikogene für Brustkrebs bestätigen und weitere Gene identifizieren, deren Mutationen im Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko stehen könnten.


Wissenschaftliche Details

Bestimmte Genmutationen können das Risiko erhöhen, an Brustkrebs zu erkranken. Durch genetische Tests kann bestimmt werden, ob solche Veränderungen der Gene vorliegen und das Brustkrebsrisiko erhöht ist. Bisher wurden genetische Tests hauptsächlich bei Patientinnen mit einer familiären Vorbelastung von Krebs durchgeführt und umfassten eine begrenzte Anzahl von Genen. Die ersten Gene, deren Mutationen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht wurden, waren BRCA1 und BRCA2 (1,2). Mittlerweile hat die Brustkrebsforschung weitere Genveränderungen entdeckt, die das Risiko für Brustkrebs möglicherweise erhöhen können.

In einer großen, von der EU geförderten Studie führten Forscher des internationalen „Breast Cancer Association Consortium“ (3), das von der englischen University of Cambridge geleitet wird und an dem auch das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) beteiligt ist, nun bereits vorhandene Studiendaten von über 60.000 Brustkrebspatientinnen und mehr als 53.000 nicht an Brustkrebs erkrankten Frauen zusammen (4). Das Ziel der Analyse der zusammengeführten Daten aus mehreren Studien war, aus 34 Genen, deren Beteiligung an der Entstehung von Brustkrebs bekannt ist oder vermutet wird, diejenigen besser identifizieren zu können, deren Mutationen tatsächlich mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung stehen. Hierzu wurden Daten von 44 Studien aus 25 Ländern ausgewertet, darunter 8 Studien aus Deutschland.

Einfluss bereits bekannter Gene bestätigt

Die Ergebnisse des Forscherkonsortiums zeigen, dass 9 der 34 untersuchten Gene in einem Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko stehen. Ein starker Zusammenhang mit der Entstehung von Brustkrebs fand sich für Protein-verkürzende Varianten der fünf bereits bekannten Risikogene ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2: das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war bei Vorliegen solcher Varianten etwa 2,1- bis 10,6mal höher als ohne diese Varianten. Etwas weniger stark, aber dennoch bedeutsam für die Einschätzung des Brustkrebsrisikos, zeigte sich der Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko für Protein-verkürzende Varianten der vier bekannten Gene BARD1, RAD51C, RAD51D und TP53: Veränderungen dieser Gene erhöhten das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um das etwa 1,8- bis 3,1-Fache.

Weitere mögliche Risikogene für Brustkrebs identifiziert

Die Studie liefert außerdem Hinweise darauf, dass die Gene FANCM, MSH6 und NF1 an der Entstehung von Brustkrebs beteiligt sein könnten – insbesondere bei familiärer Krebsvorbelastung und speziellen Tumor-Subtypen.

Für die restlichen untersuchten Gene konnte kein wissenschaftlich belastbarer Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko gezeigt werden.

Zusammenhang von Genvarianten und Brustkrebs-Subtypen

Die Geschlechtshormone Östrogen und Progesteron können das Wachstum von hormonabhängigen Tumoren fördern, indem sie an Hormonrezeptoren der Tumorzellen andocken und für eine Ausschüttung von Wachstumssignalen sorgen. Tumoren, die auf diese Hormone reagieren, nennt man allgemein Hormonrezeptor-positiv (HR+), und im Speziellen Östrogenrezeptor-positiv (ER+) oder Progesteronrezeptor-positiv (PR+). Tumoren, die mit sogenannten HER2-Rezeptoren bestimmte Wachstumsfaktoren aufweisen, werden als HER2-positiv (HER2+) bezeichnet (5). Tumoren, bei denen alle drei Rezeptortypen fehlen, werden als „triple-negative“ Brustkrebsarten bezeichnet.

Die Studie zeigt einen unterschiedlichen Einfluss der Gene auf die verschiedenen Brustkrebs-Subtypen. Östrogenrezeptor-positive (ER+) Tumoren der Brust besitzen häufiger eine Mutation in den Genen ATM und CHEK2 als Östrogenrezeptor-negative (ER-) Tumoren. Östrogenrezeptor-negative Brustkrebse hingegen weisen häufiger eine Mutation in den Genen BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C und RAD51D auf. Triple-negative Tumoren der Brust besitzen häufiger Mutationen der Gene BRCA1, BRCA2 und PALB2.

Einfluss der Genvarianten und des Alters auf das Brustkrebsrisiko

Die sechs Gene BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, PTEN und TP53 zeigten ein sinkendes Brustkrebsrisiko mit zunehmendem Alter. Das geschätzte absolute Risiko, bis zum Alter von 80 Jahren an Brustkrebs zu erkranken, lag bei Vorhandensein der Protein-verkürzenden Varianten der Gene BRCA1, BRCA2 und PALB2 über der Schwelle von 30%, die als hohes Risiko definiert wird. Für die Protein-verkürzenden Varianten der Gene ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C und RAD51D fand sich ein moderates absolutes Risiko zwischen 17 und 30%, bis zum Alter von 80 Jahren an Brustkrebs zu erkranken.

Die Forscher betonen, dass der Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko für mehrere der untersuchten Gene trotz der Größe der Studie zweideutig ist. Selbst bei Genen, die klar mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung standen, kann bislang keine sichere Aussage getroffen werden. Der Einbezug der familiären Krankheitsgeschichte und die kombinierte Analyse mit anderen Studien könnte helfen, die gefundenen Ergebnisse weiter zu präzisieren.

Fazit

Nach Ansicht der Wissenschaftler trägt die Studie dazu bei, die Interpretation der Ergebnisse von genetischen Tests sowie die Beratung von Frauen, die mit einem genetischen Test ihr Brustkrebsrisiko bestimmen lassen, zu verbessern. Die Beratung und Betreuung dieser Frauen, insbesondere derjenigen mit einer familiären Krebsvorbelastung, kann dadurch genauer erfolgen.


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