Epigenetik als Impuls für die Primärprävention des Metabolischen Syndroms – Das Konzept der Vegetativen Prägung [99]

Die Frage Wie wurde ich zu der Person, die ich bin? enthält Spielraum zu Überlegungen bei der Primärprävention von Erkrankungen. Erörtert als Leitthema während der Jahresversammlung der Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina führte sie zum Konzept der Vegetativen Prägung als ein Ansatz für die Prävention des Metabolischen Syndroms (1). Die dazu von Andreas Plagemann entwickelten Thesen werden hier im Überblick vorgestellt. Sie enthalten ein mögliches Erklärungsmuster für die wachsenden Fallzahlen beim Metabolischen Syndrom weltweit, eine neue, spezifizierte Definition für Epigenetik und ein klares Votum für die Primärprävention.

Krankheitsdisposition als Ergebnis eines gestörten Reiz-Reaktion-Musters Leben kann als ein individueller, permanent umweltabhängiger Entwicklungsprozess beschrieben werden. Die ererbte Gensequenz dient dabei als funktionelles Basisprogramm. Ob und wie sich die genetische Prädisposition entfaltet, ist abhängig von den Entwicklungsbedingungen, die ein Organismus vorfindet. Ausschlaggebend sind vor allem das intrauterine Milieu, das den Fetus umgibt, und die Umwelt, in die das  Neugeborene hineingeboren wird. Zeitfenster, in denen sich terminales Gewebe, wie etwa das zentrale Nervensystem,  ausbildet, gelten als besonders sensible Lebensphasen für die prägende Interaktion mit der Umwelt. So lernt der sich entwickelnde Organismus ca. ab der 24. Schwangerschaftswoche bis zum Ende der vierten Lebenswoche nach der Geburt durch Signale aus seiner Umgebung, wie er künftig zu funktionieren hat bzw. welche  Aktionsnorm  in der Interaktion mit seiner Umwelt gelten soll, um seine Individualität zu erhalten. Die Umweltbedingungen scheinen sich als Trainings- und Eichprogramm nahezu einzuprägen, um die Funktions- und Toleranzbereiche für das künftige Leben festzulegen.

Das Konzept der Vegetativen Prägung geht davon aus, dass dieser Lernprozess auf mikrostruktureller (klonale Selektion, Zellzahl, Organstruktur, Synapsenbildung) und epigenetischer Ebene  (Schaltungen) passiv und normativ verläuft und so etwa mit einer Soll-Wert Programmierung verglichen werden kann.

Sowohl ein Zuwenig als auch ein Zuviel an bestimmten Impulsen aus der Energie-, Nährstoff- und Hormonzufuhr  während kritischer Entwicklungsphasen prägen fehlerhaft und nachhaltig die Muster, mit welchen der Organismus künftig auf Umweltreize reagieren wird. So können Nährstoffe, Vitamine und Spurenelemente, Metaboliten, Systemhormone, Neurotransmitter oder Zytokine Elemente von ungünstigen Entwicklungsbedingungen sein, infolge derer sich dauerhaft angelegte  Funktionsstörungen ausbilden, die sich im späteren Leben als Disposition für chronische Krankheiten wie etwa das Metabolische Syndrom äußern.  Diese individuelle, vegetative Fehlprogrammierung ist nicht im Erbgut angelegt, kann allerdings an die Nachkommen weitergegeben werden:

Als entscheidende Grundlage für die vegetative Prägung und für die möglichen Fehlfunktionen gelten neben den erworbenen, mikrostrukturellen Veränderungen vor allem die erworbenen, epigenomischen Modifikationen (z.B. DNA-Methylierung, Histonacetylierung) im terminalen Gewebe, das im Verlauf der späteren Entwicklung unverändert bleibt. In Abhängigkeit von den Signalen aus der Umwelt und der daraus resultierenden Initialisierung, Aktivierung oder Inaktivierung signalrelevanter Genexpression während kritischer Entwicklungsphasen kann ein dauerhaft individueller, epigenomischer Phänotyp angelegt werden, der mit dem Begriff Epigenomischer Fingerprint umschrieben wird.

Risikofaktoren der umweltabhängigen vegetativen Prägung

Fehlernährung, negativer Stress und Xenobiotika beeinflussen die Fehlprogrammierung und die daraus resultierende dauerhafte Krankheitsdisposition besonders. Störungen, die durch diese drei Faktoren ausgelöst werden, können zur Veranlagung für Adipositas, für Diabetes mellitus und für Herz-Kreislauferkrankungen, für erhöhte Stressempfindlichkeit und für kognitive Defizite sowie zu erhöhten Autoimmunreaktionen im späteren Leben führen.

Fehlernährung

Studien zeigen die Verbindung zwischen der Fehl- und Überernährung im pränatalen und neonatalen Lebensabschnitt und dem später erhöhten Risiko für Adipositas, Diabetes mellitus und Herz-Kreislauferkrankungen lebenslang nicht nur für die Betroffenen, sondern auch für ihre Nachkommen über mehrere Generationen hinweg. Durch Überernährung etwa kommt es zur funktionellen Entkopplung und zur epigenomisch erworbener zentralnervöser Resistenz gegenüber peripheren Stoffwechsel- und Sättigungssignalen. Das Zuviel an Nährstoffen, Metaboliten, regulativen Hormonen usw. in kritischen Entwicklungsphasen wird als Norm, als Sollwert, im hypothalamo-adipo-pankreatischen System (HAP) registriert. In der Folge entstehen dauerhafte Fehlsteuerungen von Regelsystemen, die  für die  Nahrungsaufnahme, für das Körpergewicht und für den Stoffwechsel  zuständig sind und zwar unabhängig von der genetischen Prädisposition.

Eine hyperkalorische Fehlernährung aufgrund einer unbehandelten materno-fetalen Hyperglykämie führt beispielsweise zu einem Überangebot an Glukose seitens der Mutter und zu einer sogenannten Glukosemast beim Kind. Bei Nachkommen von hyperglykämischen Schwangeren ist eine  zentralnervöse Insulinresistenz kürzlich nachgewiesen worden.

Ein ähnlicher Effekt lässt sich bei überernährten Schwangeren und bei überernährten Neugeborenen beobachten, deren  „Überfütterung“ zu erhöhten Spiegeln von Glukose, Insulin, Protein und/oder Leptin beiträgt und in der Signalwirkung eine Veranlagung für das Metabolische Syndrom in späteren Lebensphasen fördert. Dafür sprechen auch Metaanalysen, die ein lebenslang erhöhtes Übergewichtsrisiko mit einem erhöhten Geburtsgewicht in Verbindung bringen.

Die langfristige metabolische Programmierung bei einzelnen Personen kann sich, weiter vererbt, wie in einem Circulus Virtiosus potenzieren, so dass eine erhöhte Rate von Übergewichtigkeit bei Kindern und Jugendlichen („Tracking“) entsteht und im Erwachsenenalter das Metabolisches Syndrom und Diabetes mellitus immer häufiger auftreten.

Negativer Stress

Die übermäßige Stimulation im Sinne einer materno-fetalen Stressexposition ist als Risikofaktor für eine erhöhte Verletzbarkeit (Vulnarabilität)  gegenüber Stressoren im späteren Leben anerkannt. Dabei kann Disstress im Stoffwechsel sowohl psychosozial, als auch durch Infektionen oder auch durch Glucocorticoide erzeugt werden. So scheint Stress in utero, ob nun psychosozial bedingt, bei Infektionen und bei einer Minderdurchblutung der Plazenta, eine dauerhaft erhöhte Stressanfälligkeit und eine basale Hypercortisolämie zu fördern.  Das möglicherweise dadurch erworbene, lebenslang erhöhte Risiko für das Metabolische Syndrom mit allen seinen kardiovaskulären Folgestörungen ist dabei nicht immer mit (frühem) Übergewicht verbunden.

Im Konzept der Vegetativen Prägung wird daher der Effekt des Small-Baby-Syndroms abweichend von der verbreiteten Match-Mismatch-Hypothese aus einer frühen Stressdisposition erklärt. Studien hatten wiederholt belegt, dass ein zu niedriges Geburtsgewicht im späteren Leben mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen verbunden ist (Small-Baby-Syndrom; Hales and Barker, 1992). Die Match-Mismatch-Hypothese (Gluckman und Hansen, 2004) erklärt diesen Effekt aus einer Anpassungsleistung des sich entwickelnden Organismus an unvorteilhafte Entwicklungsbedingungen. Die viel zitierte niederländische Hungerstudie zeigt jedoch, dass eine Mangelernährung während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons mit einem erhöhten Risiko für krankhaftes Übergewicht der männlichen Nachkommen im jungen Erwachsenenalter assoziiert war. Auf Mangelernährung während des letzten Schwangerschaftsdrittels und im Verlaufe der ersten fünf Lebensmonate folgte jedoch ein vermindertes Adipositasrisiko bei den Nachkommen. Langzeitfolgen für das Adipositasrisiko bei Nachkommen von während der Schwangerschaft unterernährten Müttern hängen möglicherweise so vom Zeitpunkt der Exposition ab. Außerdem kann das erhöhte Adipositasrisiko nach einer Mangelernährung in der Frühschwangerschaft eher die Folge von Überernährung in der Spätschwangerschaft und in der frühen Säuglingszeit sein, als eine phylogenetisch angelegte Reaktion des Organismus auf Mangelzustände.

Xenobiotika

Mangelernährung wirkt sich in kritischen Entwicklungsphasen unter Umständen auch toxisch aus, da bei einer negativen Energiebilanz in der Schwangerschaft durch endokrine Schadstoffe aus dem mütterlichen Fettgewebe freigesetzt werden.

Diese Disruptoren zählen zu den Xenobiotika, also zu den organismusfremden Stoffen. Xenobiotika, wie etwa Bisphenol A, sogenannte Weichmacher, DDT/DDE, Phytoöstrogene und infektiöse Mikroorganismen können während der vegetativen Programmierung im sich entwickelnden Organismus dauerhafte Spuren hinterlassen. In ihrer Wirkung fördern sie die Veranlagung für Übergewicht, für Fertilitäts- und kognitive Funktionsstörungen sowie für Allergien und beeinflussen über die gastrointestinale Flora  epigenetisch das entstehende Mikrobiom.

Epigenetik für eine entwicklungsbiologisch basierte primäre Präventivmedizin neu definiert

Die ursprüngliche Bedeutung des Begriffs Epigenetik datiert aus einer Zeit, in der die DNA-Struktur noch nicht beschrieben war. 1942 definierte Konrad Hal Waddington erstmals Epigenetik  als einen Zweig der Biologie, der die kausalen Wechselwirkungen zwischen Genen und ihren Produkten, die den Phänotyp hervorbringen, untersucht. Abgeleitet von den umweltabhängigen, epigenomisch basierten Konditionierungen der Genexpressivität schlägt Andreas Plagemann eine erweiterte, neue Definition für Epigenetik vor. Epigenetik gilt nunmehr als Lehre von den Interaktionen der Gene mit ihren Produkten und der umweltabhängigen Determination und Modifikation der Genaktivität und Genexpressivität, die den Phänotyp bedingen (2).

Aus dem Aspekt einer umweltabhängigen Prägung der Genaktivität und der Genexpressivität leitet Andreas Plagemann den Anspruch ab, durch ein besseres Verständnis der pränatalen, neonatalen und frühkindlichen Umwelt- und Entwicklungsbedingungen eine nachhaltige und erfolgreiche Primärprävention für die sogenannten  Zivilisationskrankheiten zu entwickeln.

Von grundsätzlicher Bedeutung sind alle Faktoren, die auf das materno-fetale und neonatale Entwicklungsumfeld störend einwirken können, d.h.

  • quantitative und qualitative Fehlernährung
  • Infektionen, pathologische Immunstimulationen, Allergenexposition
  • Herz-Kreislauf-Belastungen
  • Stress, psychosoziale Belastungen
  • Exposition gegenüber Umweltschadstoffen
  • Exposition gegenüber Drogen und Genussmitteln

Zu den einfachen, effektiven Maßnahmen im Konzept einer entwicklungsbiologisch basierten primären Präventivmedizin soll vorzugsweise die Vermeidung von prä- und neonataler Fehl- und Überernährung sowie von negativem Stress im kritischen Entwicklungszeitfenster zählen, auch, um wachsende Fallzahlen für das Metabolische Syndrom proaktiv zu verhindern.

Früh einsetzende Aufklärung als bildungspolitischer Auftrag, Intensivierung der Forschungsförderung zu lebensstil- und umweltbedingten Krankheiten als wissenschaftspolitische Aufgabe und die verstärkte Förderung der frühkindlichen Entwicklungspotentiale als sozialpolitische Aufgabe unterstützen die notwendige, verstärkte Hinwendung zur Primärprävention auch des Metabolischen Syndroms. Aus der Sicht von Andreas Plagemann ist das epidemieartig anwachsende Übergewicht in der Welt mit seinen Folgeerkrankungen das medizinische Problem des beginnenden 21. Jahrhunderts. Ansätze zur Therapie und Sekundärprävention zeigen bislang keine nachhaltige Wirkung und so wird es die Primärprävention sein, die zur Lösung des Problems entscheidend beitragen kann.

Zum Weiterlesen:

  • A. Plagemann. Perinatale Programmierung, neuro-endokrine Epigenomik und präventive Medizin – Das Konzept der Vegetativen Prägung. In: Geist-Gehirn-Genom-Gesellschaft Wie wurde ich zu der Person, die ich bin?. Nova Acta Leopoldina NF 120, Nr. 405, 197-225 (2014)
  • Ebenda, S. 220

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