EKG-KurveVorhofflimmern ist eine der häufigsten Herzrhythmusstörungen weltweit. Man schätzt, dass sich aufgrund der Überalterung der deutschen Bevölkerung die Prävalenzzahlen innerhalb der nächsten 30 Jahre verdoppeln werden. Vorhofflimmern erhöht das Risiko für ischämische Insulte um das Fünffache. Zur Prophylaxe werden Orale Vitamin K-Antagonisten (OAK, z.B. Marcumar®, Sintrom®) eingesetzt. Faktoren wie die Notwendigkeit eines engmaschigen Monitorings und gegebenenfalls Dosisanpassungen, um den „International Normalized Ratio“ (INR)-Wert im therapeutischen Zielbereich (empfohlen: 2,0 bis 3,0) zu halten, die schlechte Vorhersagbarkeit der Wirkung, und zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten und Lebensmitteln machen die praktische Umsetzung jedoch schwierig. Dies führt dazu, dass nur circa 55 % der behandelten Patienten auch die notwendige Antikoagulation erhalten bzw. viele Patienten mit Vorhofflimmern unbehandelt bleiben. Anstelle der Vitamin K-Antagonisten kommen unter anderem Faktor Xa-Inhibitoren oder orale direkte Thrombininhibitoren, die in fixer Dosis ohne Notwendigkeit eines Gerinnungsmonitorings verabreicht werden können, als Alternative in Frage.

Die Ergebnisse der „Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY“(RE-LY)-Studie, in der die Wirksamkeit des Thrombin-Inhibitors Dabigatran getestet wurde, sind im NEJM veröffentlicht1,2. Dabei wurden Patienten mit Vorhofflimmern und mit mindestens einem weiteren Risikofaktor für Schlaganfall in drei Arme randomisiert, entweder orale Antikoagulation (dosisangepasstes Warfarin, Ziel-INR: 2-3, 6022 Patienten), niedrig dosiertes Dabigatran (2×110 mg/Tag, 6015 Patienten), oder höher dosiertes Dabigatran (2×150 mg/Tag, 6076 Patienten).  Eine Verblindung bestand in Bezug auf die jeweilige Dabigatran-Dosis, während die Gabe von Warfarin offen erfolgte.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie .Als sekundäre Endpunkte wurden Schlaganfall, systemische Embolie (einzeln) und Gesamtsterblichkeit festgelegt. Der Haupt-Sicherheitsendpunkt war das Auftreten von schweren Blutungen.

Primäres Studienziel war der Nachweis, dass zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie Dabigatran in beiden Dosierungen nicht schlechter als Warfarin ist (Nachweis der „Nicht-Unterlegenheit“).

Die Rekrutierung der 18.113 Patienten erfolgte in 951 Zentren in der Zeit vom 22.12.2005 bis 15.12.2007. Die Patienten waren im Mittel 71 Jahre alt, 36,4% waren Frauen. Der CHAD2 Score betrug im Mittel 2,1 ± 1,1, etwa jeweils ein Drittel der Patienten wies einen Score von 1, 2 oder ≥3 auf. Die Teilnehmer litten zu 78% unter Hypertonus, zu 32% unter Herzinsuffizienz und zu 23% unter Diabetes. Der Anteil der Patienten mit Schlaganfall oder TIA betrug 20%. Die Hälfte aller Patienten hatte bis dahin noch keine orale Antikoagulation erhalten. In der Gruppe mit niedrig dosiertem Dabigatran (2×110 mg/Tag) brachen innerhalb von 2 Jahren 20,7%, in der Gruppe mit höher dosiertem Dabigatran (2×150 mg/Tag) 21,2 %, und in der Warfarin Gruppe 16.6% der Teilnehmer die Therapie vorzeitig und dauerhaft ab. Der Median für die Nachbeobachtungszeit betrug 2 Jahre.

Hinsichtlich des primären Endpunkts war Dabigatran 2x110mg ebenso effektiv wie die Vitamin-K-Antagonisten und Dabigatran 2x150mg sogar statistisch signifikant überlegen. Die Häufigkeit von Insulten oder systemischen Embolien konnte durch die höhere Dosis gegenüber der Warfarin-Gruppe um 35% reduziert werden (jährliche Rate 1,11% versus 1,71%, p<0,001), in der niedrig dosierten Dabigatran-Gruppe betrug sie 1,54% (Reduzierung um 10%, nicht signifikant, p=0,30).  Hämorrhagische Insulte wurden durch die 2x150mg-Dosis um 74% (jährliche Rate 0,10% versus 0,38%, p<0,001) und durch die 2x110mg-Dosis um 69% gesenkt  (jährliche Rate 0,12% versus 0,38%, p<0,001).

Die Gesamtsterblichkeit betrug in der Wafarin-Gruppe 4,13% pro Jahr, in der Dabigatran-Gruppe mit  2x110mg 3,75% pro Jahr (Reduktion 9%, p=0,13) und in der  Dabigatran-Gruppe mit 2x150mg 3,64% pro Jahr (Reduktion 12%, p=0,051). Die Herzinfarkthäufigkeit betrug unter Warfarin 0,64% pro Jahr und war unter Dabigatran höher, allerdings nicht signifikant [0,82% pro Jahr in der Gruppe mit 110 mg (Anstieg um 29%, p = 0.09) und 0,81% pro Jahr in der Gruppe mit 150 mg (Anstieg um 27%, p = 0.12)].

Schwere Blutungen (der primäre Sicherheitsendpunkt) konnten durch die 2×110 mg-Dosis im Vergleich zu Warfarin um 20% reduziert werden (2,71% versus 3,36%, p=0,003). Gleichzeitig kam es in diesem Kollektiv zu einer Reduktion der lebensbedrohlichen Blutungen um 32% (1,22% versus 1,80% p<0,001). Unter der höheren Dosis wurden schwere Blutungen um 7% reduziert (3,11% versus 3,36%, nicht signifikant, p=0,31).  Eine statistisch signifikante Verringerung durch Dabigatran 2x150mg um 19% fand sich in der Kategorie der lebensbedrohlichen Blutungen (1,45% versus 1,80%, p=0,04). Schwere gastrointestinale Blutungen dagegen traten unter Dabigatran 2x150mg signifikant häufiger (1,51%, p<0.001), unter 2x110mg nicht signifikant häufiger (1,12%, p=0,43) als unter Warfarin (1,02%) auf.

Als einzige Nebenwirkung trat Dyspepsie unter Dabigatran (11,8% bei der Dosis 2×110 mg und 11,3% bei der Dosis 2×150 mg) häufiger auf als unter Warfarin (5,8%, jeweils p<0,001). Hinweise auf eine therapiebedingte hepatische Dysfunktion fanden sich nicht.

Fazit

Die direkte Thrombinhemmung mit Dabigatran zur Schlaganfall-Prophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern hat im Vergleich zu einer engmaschig kontrollierten Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten Vorteile. Sie ist leichter handhabbar als OAKs (kein Monitoring, weniger Interaktionen), zeigt einen rascheren Wirkungseintritt und erwies sich in der RE-LY-Studie in der Dosierung 2x150mg täglich als effektiver und gleich sicher wie Warfarin. Dabigatran 2x110mg/Tag dagegen war ebenso effektiv wie Warfarin, aber sicherer hinsichtlich der Blutungen.

Würden 1000 Patienten mit Vorhofflimmern statt mit Warfarin 2 Jahre lang mit zweimal täglich 110 mg Dabigatran behandelt, ließen sich dadurch drei Schlaganfälle, 13 schwere Blutungen und acht Todesfälle verhindern. Bei einer Behandlung mit zweimal täglich 150 mg Dabigatran ließen sich dadurch elf Schlaganfälle, 1 schwere Blutung und 10 Todesfälle verhindern.

Literatur

  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.
  2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-6.