Genetische Veranlagung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Einführung

Abbildung: Relatives Risiko für Tod aufgrund koronarer HerzkrankheitEs wird angenommen, dass etwa 40% des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sog. kardiovaskuläre Erkrankungen, durch vererbbare Faktoren bedingt ist (Abb. 1), die man als „genetische Prädisposition“ bezeichnet [1]. Hierbei spielen Genvarianten, die alleine oder im Zusammenwirken mit verschiedenen Umweltfaktoren zu einem angeborenen erhöhten Erkrankungsrisiko führen, eine entscheidende Rolle. Aufgrund erheblicher Fortschritte auf den Gebieten der Gensequenzierung und Genchip-Technologien ist es seit kurzem möglich, eine Vielzahl von Genvarianten zu identifizieren, die im Prinzip zu einer prädiktiven genetischen Diagnose herangezogen werden können. Man schätzt, dass es bereits in ca. drei bis fünf Jahren möglich sein wird, die gesamte DNS eines Menschen bei überschaubaren Kosten vollständig zu sequenzieren und so alle Genvarianten für Jedermann zu identifizieren. Außerdem  bemüht man sich in der molekularbiologischen Forschung aktuell um ein besseres Verständnis der fehlerhaften Prozesse, die durch Genvarianten im Stoffwechsel hervorgerufen werden. Das Ziel dieser Bemühungen ist die sogenannte „personalisierte“ bzw. „individualisierte“ Medizin, in der Diagnostik und Therapie auf die genetische Veranlagung des Patienten optimal  abgestimmt wird (Abb. 2). Man erhofft sich, hierdurch zu maßgeschneiderten, weitgehend nebenwirkungsfreien Therapien zu gelangen, die spezifisch auf die Bedürfnisse des Einzelnen zugeschnitten sind. In der Krebsmedizin gibt es bereits derartig individualisierte Therapieansätze. So werden ein bstimmtes Brustkrebsmittel nur bei Frauen mit einer hohen Abbildung: Personalisierte MedizinKonzentration des Proteins HER2 (ca. 20-30% der Brusttumoren) und ein bestimmtes Hautkrebsmittel nur bei Melanompatienten mit BRAF-V600-Mutation (etwa die Hälfte aller Patienten mit metastasierendem Melanom) verschrieben. Wegen der sehr dynamischen Entwicklung dieser sog. Compagnion-Diagnostik ist damit zu rechnen, dass auch im Bereich der Herz-Kreislauf- Medizin personalisierte Therapieansätze zunehmend an Bedeutung gewinnen werden. Im Folgenden soll der Frage nachgegangen werden, welche Empfehlungen aus den neuen Entwicklungen im Bereich der Herz-Kreislauf-Erkrankungen aktuell abgeleitet werden können.

Empfehlung 1: Durchführung einer Familienanamnese

Um festzustellen, inwieweit eine genetische Prädisposition für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko vorliegt, sollte im Rahmen der Eingangsuntersuchung eine Familienanamnese durchgeführt werden. In der Regel geschieht dies in Form einer Eigenanamnese, bei der nicht nur Todesursachen von bereits verstorbenen Blutsverwandten festgehalten werden, sondern auch Informationen über bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen, wie koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Herzinfarkte und Schlaganfälle, bei noch nicht verstorbenen Blutsverwandten abgefragt werden.Abbildung: Prävalenz der Risikofaktoren für koronare Herzkrankheit

In der Praxis hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die erhaltenen Informationen in Form eines Stammbaumes, differenziert nach Generation und Geschlecht zu dokumentieren. Ein positiver Befund liegt vor, wenn bei einem oder mehreren Blutsverwandten eine kardiovaskuläre Erkrankung besteht bzw. aufgetreten ist. Im Rahmen der PROCAM-Studie konnte gezeigt werden, dass eine positive Familienanamnese das Risiko für ein Koronarereignis erhöht [2]. Abb. 3 zeigt, dass ein positiver Familienanamnesebefund bei Studienteilnehmern, die im Verlauf der zehnjährigen Nachbeobachtungszeit ein koronares Ereignis erlitten haben, statistisch signifikant häufiger ist als bei den Studienteilnehmern, die innerhalb der Nachbeobachtungszeit kein Koronarereignis erlitten haben (20,5% versus 15,5%, p < 0,01). Hieraus ergibt sich ein um ca. 30% erhöhtes relatives Ereignisrisiko.

Bei der Beurteilung der Familienanamnese sollten folgende Sachverhalte berücksichtigt werden:

  • Eine positive Familienanamnese erhöht zwar die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer genetischen Prädisposition, sie ist jedoch kein eindeutiger Beweis.
  • Eine negative Familienanamnese vermindert zwar die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer genetischen Prädisposition, sie schließt diese jedoch nicht vollkommen aus.

Der eindeutige Nachweis für das Vorliegen einer genetischen Prädisposition kann nur durch einen positiven Gentest erbracht werden, in dem eine oder mehrere bekannte prädisponierende Genmutationen  nachgewiesen werden. Inwieweit Gentests sinnvoll sein können, um das kardiovaskuläre Risiko besser zu quantifizieren, und welche grundsätzlichen Erwägungen bei prädiktiven Gentests berücksichtigt werden müssen, soll in den folgenden Empfehlungen dargestellt werden.

Empfehlung 2: Beachtung ethischer Grundsätze In den vergangenen Jahren wurde eine Reihe von ethischen Grundsätzen entwickelt, die im Umgang mit genetischen Informationen und Sachverhalten beachtet werden müssen [3]:

  • Ein verantwortungsvoller Umgang mit individuellen genetischen Daten und strikte Berücksichtigung des Datenschutzes ist unumgänglich.
  • Eine prädiktive genetische Diagnostik darf nur auf Antrag und im Interesse des Patienten durchgeführt werden.
  • Prädiktive genetische Diagnostik ist nur dann angezeigt, wenn eine Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhergesagt werden kann und diese durch Prävention bzw. frühzeitige Therapie nach Möglichkeit verhindert werden kann.
  • Genetische Diagnostik sollte immer begleitet werden durch fachkundige und sachgerechte individuelle Beratung.
  • Personen dürfen grundsätzlich nicht wegen ihrer besonderen genetischen Merkmale benachteiligt werden.

 

Empfehlung 3: Beachtung rechtlicher Grundsätze

Bei genetischen Untersuchungen und der Verwendung genetischer Proben und Daten zu medizinischen Zwecken ist das Gendiagnostikgesetz in der Fassung vom 1. Februar 2010 (abgekürzt GenDG) zu beachten. Das Gesetz ist im Internet unter der Adresse www.bgbl.de verfügbar und berücksichtigt neben den in Empfehlung 2 genannten ethischen Grundsätzen u.a. folgende weitere wichtige Regelungen:

  • Die Tests dürfen nur in Laboren durchgeführt werden, die nach ISO 17025 akkreditiert sind (§ 5 GenDG).
  • Prädiktive genetische Untersuchungen dürfen nur durch Fachärztinnen oder Fachärzte für Humangenetik oder andere Ärztinnen oder Ärzte, die sich beim Erwerb einer Facharzt-, Schwerpunkt- oder Zusatzbezeichnung für genetische Untersuchungen im Rahmen ihres Fachgebietes qualifiziert haben, beauftragt werden (§ 7 GenDG).
  • Genetische Untersuchungen bedürfen der rechtswirksamen Einwilligung der betroffenen Person nach vorheriger ausführlicher Aufklärung über Wesen, Bedeutung und Tragweite der Untersuchung (§§ 8 -10 GenDG).
  • Es gilt das Grundprinzip der informellen Selbstbestimmung, d.h. es besteht sowohl ein Recht auf Kenntnis der eigenen Befunde als auch ein Recht auf Nichtwissen der Ergebnisse (§11 GenDG).
  • Spezielle Regelungen betreffen genetische Untersuchungen zur Feststellung der Abstammung sowie genetische Untersuchungen beim Abschluss eines Versicherungsvertrages (§§ 17 – 18 GenDG).
  • Genetische Untersuchungen auf Verlangen des Arbeitgebers sind grundsätzlich verboten. Eine Ausnahme bildet lediglich der Arbeitsschutz, für dessen Gewährleistung genetische Untersuchungen im Rahmen arbeitsmedizinischer Vorsorge-untersuchungen eingeschränkt zugelassen sind (§§ 20 – 22 GenDG).

Empfehlung 4: Wissenschaftliche Grundsätze

Prädiktive Gentests sind nur dann sinnvoll, wenn eine Erkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit vorhergesagt werden kann, und wenn diese durch Prävention bzw. frühzeitige Therapie nach Möglichkeit verhindert werden kann (vergleiche hierzu Empfehlung 2). In der Praxis bedeutet dies, dass Daten aus großen Studien verfügbar sein müssen, die den Zusammenhang zwischen Genvariante und Erkrankung zuverlässig belegen. Bei der Beurteilung der Datenqualität derartiger Studien und Ergebnisse sind folgende Kriterien anzulegen:

  • Die Fallzahl der untersuchten Probanden sollte auf der Grundlage geeigneter statistischer Modelle (z.B. Power-Kalkulation) beruhen. In der Regel müssen mehrere Tausend Probanden untersucht werden, damit falsch positive bzw. falsch negative Ergebnisse nach Möglichkeit ausgeschlossen werden können.
  • Ein erstmalig beschriebener Zusammenhang zwischen einer Genvariante und einer Erkrankung sollte mindestens in einer weiteren, bedeutenden Studie repliziert, d.h. positiv wiederholt worden sein, bevor das Ergebnis als sicher einzustufen ist.
  • Ein Gentest ist nur dann sinnvoll, wenn der Zusammenhang zwischen Genvariante und Erkran-kung unabhängig von den bekannten, mit konventionellen biochemischen Tests bestimmbaren Risikofaktoren ist. Eine Reihe von jüngst neu beschriebenen Genvarianten, die das koronare Risiko erhöhen, wirkt z.B. über eine Beeinflussung des LDL-Cholesterins oder des Lipoprotein(a) (vergleiche hierzu Empfehlung 7), sodass der Gentest keinen Mehrwert gegenüber der Bestimmung des LDL-Cholesterins bzw. Lipoprotein(a) bietet.
  • Der medizinische Nutzen eines Gentests sollte dadurch belegbar sein, dass das Testergebnis zu einer Verbesserung der Risikoprädiktion gegenüber z.B. dem PROCAM-Gesundheitstest oder dem PROCAM-Schlaganfalltest beiträgt, etwa durch eine Verbesserung der diagnostischen Sensitivität oder Spezifität.

Empfehlung 5: Technische Grundsätze

Genvarianten können mit unterschiedlichen technischen Verfahren nachgewiesen werden. Aktuell sind insbesondere drei Methoden relevant, die sich sowohl im Hinblick auf die Komplexität der generierten Daten als auch im Hinblick auf die entstehenden Kosten unterscheiden:

  • Die einfachste und günstigste Nachweismethode für Genvarianten ist die „real-time-PCR“, durch die in einem automatisierten Hochdurchsatzverfahren  spezifische, vor der Untersuchung definierte Genvarianten zuverlässig bestimmt werden können. Die Interpretation der Befunde ist vergleichsweise einfach, da nur relevante Varianten bestimmt werden und deshalb de facto keine Überschussinformation anfällt.
  • Mit Hilfe von hochauflösenden DNA-Chips können bis zu einer Million Genvarianten in einer Person parallel bestimmt werden. Kommerzielle Anbieter haben spezielle Produkte zum Nachweis von bis zu 50.000 Genvarianten mit potentieller Relevanz für unterschiedliche komplexe Erkrankungen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen, entwickelt.
  • Durch neue, hocheffiziente  Methoden zur DNA-Sequenzierung („next generation sequencing“) ist es möglich geworden, das Erbgut des Menschen vollständig zu sequenzieren.

Durch hochauflösende DNA-Chips und DNA-Sequenzierung werden sehr große Datensätze generiert, die in erheblicher Weise Überschussinformation einschließen und deren sinnvolle Interpretation im Hinblick auf ein potentielles Erkrankungsrisiko nach derzeitigem Stand der Technik nicht möglich ist. Die Regelungen des GenDG gehen von der Vorstellung aus, dass definierte Gene gezielt untersucht  werden. Falls Überschussinformation generiert wird, ergibt sich aus § 9 GenDG, dass die untersuchte Person darüber vollständig aufgeklärt werden muss, und entscheiden muss, wie mit der Überschussinformation verfahren werden soll. Zu empfehlen ist, Überschussinformation vorerst ungenutzt zu speichern, da sie für die untersuchte Person zukünftig gesundheitliche Bedeutung erhalten könnte.

Empfehlung 6: Zum Aussagewert der Direct-to-Consumer (DTC)Tests

Unter der Sammelbezeichnung  Direct-to-Consumer Tests (auch DTC-Tests) werden Leistungen der Genanalyse direkt dem Verbraucher überlassen*.

Die kommerziellen Anbieter versprechen dem Interessenten direkt  krankheitsrelevante und gesundheitsbezogene Informationen, z.B. über das persönliche Risiko, an Altersdiabetes, an Alzheimer, an Herzleiden oder an Krebs zu erkranken, über eine mögliche Neigung zu Erbkrankheiten sowie über die individuelle Verträglichkeit von Arzneimitteln. Darüber hinaus sind auch nichtmedizinische Analysen zur genetischen Abstammung und zur genetischen Veranlagung für bestimmte Faktoren der Lebensführung, wie z.B. Sport oder Nahrungsverwertung, erhältlich. Diese Tests können von jedem im Internet bestellt werden; erforderlich ist nur die Einsendung einer Speichelprobe. Das Testergebnis kann dann über einen persönlichen Code im Anbieterprotal abgerufen werden. Eine ärztliche Befundermittlung und eine genetische Expertenberatung finden nicht statt. Lediglich allgemeine Kundeninformationen oder Verweise auf Internetportale enthalten eine Hilfestellung zur Interpretation der Testergebnisse.

Der Aussagewert dieser DTC-Tests wird als gering eingeschätzt. Die Genanalyse bietet im Einzelfall eine Prognose mit einem bestimmten Grad an Wahrscheinlichkeit. Eine direkte Verknüpfung zwischen der ermittelten genetischen Risikoprognose und dem tatsächlichen Eintreten der Vorhersage, etwa einer  Erkrankung, ist faktisch nicht nachweisbar. Für den Verbraucher bleibt die hohe Fehlerquote bei der technischen Durchführung der Gentests und bei der prognostischen Interpretation der Ergebnisse  problematisch. Hinzu kommt, dass bei den frei verfügbaren Tests nicht nachvollziehbar ist, ob  Standards für die genetische Prüfverfahren überhaupt eingehalten sind. Der internationale Anbietermarkt unterliegt ab dem Jahr 2010 Restriktionen. Seit dem die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA bei fragwürdigen, genetischen Tests interveniert, ziehen Hersteller zum Teil  ihre Angebote zurück bzw. bieten diese nur noch über Ärzte an. Fragen zum Schutz der Verbraucher sind weltweit noch nicht beantwortet.

Fazit: Direct-to-Consumer Tests ersetzen nicht die fachärztliche Diagnose und die Beratung. Sie sollten zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht ohne qualifizierte ärztliche Beratung in Anspruch genommen werden.

* In Deutschland vermittelt die Firma bio.logis solche Tests online im Internet: https://www.bio.logis.de/pgs/produktnutzen/carrier-status

Empfehlung 7: Ausblick auf zukünftige Entwicklungen

Abbildung: Eine große Zahl von Genvarianten determiniert ca. 10% des gesamten erblichen HerzinfarktrisikosIn umfangreichen Studien, bei denen hochauflösende DNA-Chips in sogenannten genomweiten Assoziationsstudien eingesetzt wurden, konnten bisher Varianten in 28 Genen identifiziert werden, die das genetische Risiko für koronare Herzkrankheit beeinflussen (Abb.  4). Etwa 1/3 dieser Gene beeinflusst bekannte Risikofaktoren, wie LDL-Cholesterin, Nikotinabusus, Lipoprotein(a) oder Blutdruck, was zu der Annahme führt, dass diese Effekte ursächlich für die Beeinflussung des Erkrankungsrisikos sind (Abb. 5) Für die überwiegende Mehrzahl der Genvarianten sind die fehlerhaften Prozesse, die dadurch im Stoffwechsel hervorgerufen werden, jedoch noch weitgehend unbekannt. Einzelne Varianten erhöhen das Risiko für koronare Herzkrankheit jeweils um ca. 6 bis 17 % pro Allel. Eine Sonderstellung nehmen zwei Varianten im sogenannten LPA-Gen ein, das für Apolipoprotein(a) kodiert. Die Varianten, die die Lipoprotein(a) Konzentration erhöhen und bei ca. 10% der Bevölkerung auftreten, führen in etwa zu einer Verdopplung des koronaren Risikos [4]. Um die Frage zu beantworten, inwieweit sich die genetischen Varianten für eine prädiktive genetische Diagnostik eignen, wurde im Rahmen der CARDIoGRAM-Studie ein Genotyp-Punkteschema entwickelt, das 23 der beschriebenen Risikovarianten in die Analyse einschloss. Die Ergebnisse zeigten, dass das koronare Risiko für das oberste Dezil der Genotyp-Punkteverteilung verglichen mit dem unteren Dezil  in etwa dreifach erhöht war. Diese Ergebnisse sind Abbildung: 9 von 28 KHK-Loci beeinflussen bekannte Risikofaktoren für koronare Herzkrankheitermutigend, da sie die prinzipielle Möglichkeit einer sinnvollen prädiktiven genetischen Diagnostik unterstützen. Es bleibt jedoch abzuwarten, inwieweit ein derartiges Genotyp-Punkteschema geeignet ist, das Testergebnis einer Risikoprädiktion z.B. durch den PROCAM-Gesundheitstest zu verbessern. Diese Frage kann nur anhand Ergebnisse zukünftiger, prospektiver Studien beantwortet werden. In der Summe erklären die bisher beschriebenen Varianten nur etwa 10% des gesamten angenommenen genetischen koronaren Risikos. Da sich die aktuellen Forschungsergebnisse methodenbedingt auf häufig vorkommende Varianten beschränken, wird angenommen, dass neben den häufigen Varianten noch seltene, zurzeit noch unbekannte Varianten existieren, die das koronare Risiko maßgeblich mit beeinflussen. Deshalb wird ein wichtiger Schwerpunkt der zukünftigen Forschung darin liegen, derartige seltene Varianten durch Gensequenzierung im Genom des Menschen aufzuspüren.

Fazit:

Aufgrund der dargestellten Wissenslücken erscheint es derzeit noch verfrüht, Ergebnisse prädiktiver genetischer Diagnostik zur Ermittlung des koronaren Risikos heranzuziehen.

Referenzen

  1. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, Floderus B, De Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med 1994; 330: 1041–1046.
  2. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Münster (PROCAM) study. Circulation 2002;105:310-315.
  3. Pyeritz RE. The coming explosion in genetic testing–is there a duty to recontact? N Engl J Med 2011;365:1367-1369.
  4. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, Silveira A, Malarstig A, Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, Watkins H, Farrall M; PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361:2518-2528.
  5. Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011;43:339-344.
  6. Schunkert et al. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011;43:333-338.