Wird die Statin-Therapie nach einem akuten Koronarsyndrom ergänzt durch den Wirkstoff Ezetimibe, dann kann der LDL-Cholesterinwert der Patienten zusätzlich um bis zu 23 % abgesenkt und damit das Restrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse weiter gemindert werden. Dieses Ergebnis der IMPROVE-IT Studie ist jetzt im New England Journal of Medicine publiziert, nachdem es auf der Jahrestagung der Amerikanischen Herzgesellschaft 2014 vorgestellt worden war (1).

Die internationale, multizentrische, doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte IMPROVE-IT Studie gehört zu den umfangsreichsten Untersuchungen über die Wirkung von Lipidsenkern. 18.144 über 50-jährige Hochrisikopatienten aus 39 Ländern sind zwischen 2005 und 2010 in die Analysen einbezogen worden. Die Teilnehmer, ein Viertel von ihnen weiblich, mussten bei Registrierung einen LDL-Cholesterinwert von mindestens 50 mg/dl bis maximal 125 mg/dl ohne vorausgegangene lipidsenkende Therapie bzw. bis 100 mg/dl bei lipidsenkender Vorbehandlung aufweisen. Alle waren innerhalb von 10 Tagen vor Studienbeginn im Krankenhaus wegen eines Herzinfarktes oder einer instabilen Angina behandelt worden.

Ziel der Studie war es zu klären, ob eine Absenkung des LDL-Cholesterins unter den Normwert von 70 mg/dl gelingt und das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse weiter beeinflussen kann.Geprüft wurde außerdem, ob eine Zusatztherapie mit dem Wirkstoff Ezetimib in Kombination mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin alleine dabei von zusätzlichem klinischem Nutzen ist.

Die Hälfte der Studienteilnehmer wurde dafür einmal täglich mit 40mg/Tag Simvastatin ausschließlich behandelt, die andere Hälfte der Patienten erhielt ergänzend zum Statin 10 mg/Tag Ezetimib verabreicht. Als primärer Endpunkt galt eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, koronare Revaskularisierung sowie nichttödlicher Schlaganfall.

Alle Patienten profitierten von einer signifikanten Absenkung des LDL-Cholesterinlevels, insbesondere jedoch die Gruppe mit der Zusatztherapie. Durch die kombinierte Statin-Ezetimib-Behandlung ist es gelungen, das durchschnittliche LDL-Cholesterin von 95 mg/dl im Schnitt auf 53,7 mg/dl abzusenken; mit Simvastatin allein ist lediglich der Wert  69,5 mg/dl erreicht worden. Mit der Absenkung verbunden ist eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, von der die Statin-Ezetimib-Gruppe etwas mehr profitierte.

Vom primären Endpunkt waren im Verlaufe von sieben Jahren Behandlung mit Simvastatin 2.742 Patienten, d.h. 34,7 Prozent betroffen, in der Kombigruppe dagegen nur 32,7 Prozent, also 170  Patienten weniger. Mit Hilfe der durch Ezetimib erreichten, zusätzlichen Minderung des LDL-Cholesterins um 15 mg/dl konnte also die Inzidenzrate für den kardiovaskulärer Tod, für den nichttödlichen Herzinfarkt, für die erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, für die Revaskularisation sowie für den nichttödlicher Schlaganfall zusammen signifikant um 6,4 Prozent im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert werden. Vor allem Herzinfarkte und Schlaganfälle traten mit Ezetimib seltener aus.  Beide Endpunkte wurden jeweils um 14% reduziert, ischämische Schlaganfälle sogar um 21%.

Kein Unterschied wurde allerdings bei der Sterblichkeit ermittelt; die Zahl der Todesfälle lag in beiden Gruppen gleich hoch.

Auch Nebenwirkungen wie Muskelerkrankungen (Myopathien, Rhabdomyolysen) und Beeinträchtigungen der Gallenblase bis hin zur Cholezystektomie sind in beiden Gruppen ebenso gleich häufig verzeichnet wie auch Krebs, von dem rund jeder Zehnte der Probanden im Verlaufe der Studie betroffen war.

Der Arzneistoff Ezetimib bremst die Absorption von Cholesterin im Darm und unterscheidet sich daher im Wirkmechanismus von den Statinen, die die Cholesterinsynthese in der Leber hemmen. Ezetimib ist das erste Nicht-Statin, mit dem es über eine zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins gelungen ist, auch die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse bei Hochrisikopatienten signifikant zu reduzieren. IMPROVE-IT habe, so der Studienleiter Christopher Cannon vom Brigham and Women’s Hospital aus Boston, erstmals den Nachweis für die Wirksamkeit eines Nicht-Statins erbracht.

Unter dem Titel  Proof That Lower Is Better — LDL Cholesterol and IMPROVE-IT würdigen die Verfasser des Editorials zur Publikation die Studienergebnisse vor allem als einen entscheidenden Beitrag zur LDL-Hypothese: je niedriger das LDL Cholesterin, umso höher der klinische Nutzen. (2).  Die Studiendaten helfen, so John A. Jarcho, und John F. Keaney vom University of Massachusetts Medical School, Worcester, eine primäre Rolle des LDL-Cholesterins bei der Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen zu begründen.Sie weisen sogar darauf hin, dass der Mindestwert für das LDL-Cholesterin bei Hochrisiko-Patienten möglicherweise noch niedriger liegt als bislang angenommen, um einen maximalen Schutz vor erneuten Infarkten und Schlaganfällen zu erzielen.

Zum Weiterlesen:

1. C.P. Cannone et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. June 3, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1410489. Abrufbar über den Link: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1410489?query=featured_homehttp://my.americanheart.org/professional/Sessions/ScientificSessions/ScienceNews/SS14-Late-Breaking-Clinical-Trials_UCM_468855_Article.jsp#improve-it Zur Präsentation auf der Jahrestagung der Amerikanischen Herzgesellschaft vgl.
2. J. A. Jarcho und J. F. Keaney. Editorial Proof That Lower Is Better — LDL Cholesterol and IMPROVE-IT. June 3, 2015 DOI: 10.1056/NEJMe15070417